אונקולוג מומחה בסרטן דרכי העיכול

front3


ד"ר אפרים אידלביץ



ד"ר אפרים אידלביץ MD, PhD.
אונקולוג מומחה.
מנהל היחידה לגידולי מערכת העיכול, מרכז רפואי קפלן.
מנהל היחידה אונקולוגית קופת החולים לאומית.
אונקולוג יועץ מרכז רפואי סרג'יקר.
אונקולוג יועץ קופות החולים כללית, מכבי ומאוחדת.

דילמות בטיפול סיסטמי של שאת גרורתי ממקור של המעי הגס

סרטן המעי הגס הוא הגידול השני בשכיחותו בקרב האוכלוסייה בישראל ומופיע בשיעור דומה אצל גברים ונשים.
מידי שנה מאובחנים במדינת ישראל יותר משלושת אלפים מקרים חדשים של חולים בסרטן המעי הגס והחלחולת.
כמחצית מהם מאובחנים בשלב גרורתי או יפתחו מחלה מפושטת בהמשך שסיכויי ההחלמה ממנה נמוכים מאוד.
בשנה האחרונה כ- 1900 גברים ונשים מתו ממחלה זו.

עד לפני 3 שנים הטיפול המקובל בחולי סרטן מעי גס גרורתי כלל שני קווי טיפול עיקריים הכוללים שילובים של כימותראפיות שונות המבוססות על irinotecan, oxaliplatin ו- 5-FU כאשר הישרדות הממוצעת היתה 20-18 חודשים, ורק כחמישה אחוזים מהחולים עם גרורת ממקור של סרטן המעי הגס מגיעים לחיות של חמש שנים, במידה שבוצע טיפול כירורגי של הגרורות עם או בלי שילוב של כימותרפיה.

לאחרונה פותחה קבוצת תרופות חדשה, טיפול מסוג חדש הנקרא ביולוגי -Therapy Targeted שזהו טיפול מונחה מטרה ישירות נגד התא הסרטני עצמו או נגד גורמי צמיחה וגדילה של התא הסרטני וסביבתו.
הטיפול הביולוגי מאופיין במעט את התופעות הלוואי ובשילוב עם הטיפול הכימותרפי מעניק שיפור נוסף בשיעור תגובה והארכת החיים של המטופלים.

כיום ישנם שני תכשירים ביולוגים מקובלים לטיפול בסרטן המעי הגס בארץ ובעולם הם: bevacizumab ו- cetuximab .

רוב החולים עם סרטן המעי הגס ללא סימפטומים של המחלה, ונושא של התחלת הטיפול מייד אחרי האבחנה ולא לאחר הופעת הסימפטומים, ניבדק רק במחקר רנדומאלי אחד (1) בו השתמשו בתרופות "ותיקות" כמו: .methotrexate, 5-FU,leucovorin התחלת הטיפול מייד אחרי אבחנת מחלה גרורתית שיפרה הישרדות הממוצעת מ-9 חודשים בקבוצת החולים שהתחילו כימותרפיה רק אחרי הופעת הסימפטומים ל-14 חודשים.
מאז הפרסום התוצאות של המחקר הזה, התחלת הטיפול מייד לאחר האבחנה של הסרטן המעי הגס גרורתי, הפכה לגישה סטנדרטית.
האם בעקבות התוצאות של המחקר היחיד הזה אפשר באופן אוטומטי להעביר לסיטואציה של היום, כאשר תרופות ה"ותיקות" הוחלפו לחדשות, כמו כדורי xeloda או UFT, oxaliplatin ו- irinotecan , וכמובן תרופות הביולוגיות? ספק אם נקבל תשובה לשאלה זו, תשובה המבוססת על נתונים מדעים, כמו למשל מחקר פרוספקטיבי אקראי.

כיום הטיפול האופטימאלי בקו טיפול ראשון לחולי סרטן מעי גס גרורתי ומשך זמן מתן הטיפול לחולים אלו עדין שנוי במחלוקת.
במחקר אשר בוצע ב- UK בחולי סרטן מעי גס גרורתי, חולקו החולים לשתי קבוצות, כאשר מחצית מהחולים קיבלו כימותראפיה ללא הפסקה עד להתקדמות המחלה ומחצית השנייה של החולים טופלה באותה כימותראפיה שהופסקה ולאחר זמן מה חודשה רק אחרי ההתקדמות המחלה.
שיעור ההישרדות בשתי קבוצות החולים היה שווה (2).
הכימותרפיה במחקר זה כללה: oxaliplatin, raltitrexed, 5-FU, leucovorin.

מחקר פרוספקטיבי אקראי נוסף שבוצע באיטליה (3) בדק טיפול ממושך בפרוטוקול FOLFIRI ( irinotecan, 5-FU, leucovorin) לעומת טיפול עם הפסקות (intermittent therapy).
כלומר תחילת הטיפול באותו פרוטוקול FOLFIRI למשך חודשיים והפסקתו למשך חודשיים ושוב מתחילים ומפסיקים את הטיפול מחדש.
תוצאות ההישרדות וזמן ממוצע עד התקדמות המחלה בשתי הקבוצות של המטופלים היו זהות, אך ללא הטבה ברעילות בקרב החולים שטופלו עם הפסקות.

ע"פ תוצאות של מחקרים /2 1 OPTIMOX(4,5) התברר שלמרביתן חולים המקבלים פרוטוקול FOLFOX (oxaliplatin, 5-FU, leucovorin), שישה מחזורי הטיפול מביא היתרון המקסימאלי והפסקת כימותרפיה מותרת, יחד עם זאת, מחקר הדגים שהמשך טיפול כימותרפיה "תמיכתי" ב 5-FU leucovorin/ ללא oxaliplatin אחרי הסגת היציבות או נסיגה של המחלה גרורתית, מביא תוצאות יותר טובות מבחינת הזמן ההתקדמות המחלה הממוצעת בהשוואה עם הפסקה בטיפולים.
חולים המתאימים ביותר לשיטה זאת הם בעלי רמה תקינה של LDH , רמה של alkaline phosphatase לא יותר משלוש רמות מעל הנורמה, וגרורות רק באתר אחד בלבד של הגוף.
האם ע"פ תוצאות של מחקר OPTIMOX שלא חקר שילובים של FOLFOX עם אחד מהתכשירים הביולוגים אפשר להסיג אותם מסכנות?
ללא תשובה ברורה לשאלה זאת בפרקטיקה יום יומית היום מקובל אחרי שהוסגה יציבות או נסיגה של המחלה הגרורתית לעצור טיפול ב-irinotecan או oxaliplatin ולהמשיך FU/leucovorin 5- בהזלפה ממושחת עם bevacizumab עם חידוש של oxaliplatin או irinotecan בזמן של התקדמות המחלה.
שוב, אין לשיטה זאת נתונים מבוססים על התוצאות מחקריות, ונושא זה שנוי במחלוקת, ואולי דורש בדיקה מחקרית רנדומאלית נוספת.

מחקר נוסף בו נבדק התוספת של bevacizumab לפרוטוקול IFL (irinotecan, leucovorin & 5-FU) בו 5-FU מוזלף בזריקה מהרה (bolus injection) אצל חולי סרטן מעי גס גרורתי בקו טיפול ראשון, הוכח כי לחולים שקיבלו את התוספת של bevacizumab היה שיעור תגובה טוב יותר בהשוואה עם כימותרפיה בלבד (IFL ) 45% לעומת 35% , כמו כן נצפתה הטבה ניכרת בזמן עד התקדמות המחלה בממוצע 11 חודשים בזרוע של IFL + bevasizumab לעומת 6 חודשים בזרוע של הכימותראפיה לבד, בנוסף הישרדות כללית ממוצעת של 20 חודשים הוסג בזרוע של bevacizumab לעומת 16 חודש בזרוע של הכימותראפיה לבד(6). לא היה הבדל סיגניפיקנטי מבחינת סטטיסטי במספר חולים שפיתחו דימום בדרגה 3 ו-4 בשתי זרועות של המטופלים (3.1% לעומת 2.5%).
בעקבות תוצאות של מחקר זה שילוב של bevacizumab ו-5-FU מאושר בארצות הברית ובמדינות אחרות כקו טיפולי ראשון לחולים עם סרטן המעי הגס גרורתי.
לא הוכח אודות סמן ביולוגי אשר יכול לחזות תגובה לטיפול עם bevacizumab.
Hurwitz et al (6) במחקר זה השתמשו בפרוטוקול IFL אשר טוקסי יותר מבחינת רעילות של מערכת העיכול בהשוואה לפרוטוקול FOLFIRI (בו 5-FU ניתן בהזלפה ממושכת) לכן כיום שילוב המקובל עם irinotecan הואFOLFIRI ולא IFL. נתונים על שילוב של bevacizumab לפרוטוקול FOLFIRI התקבלו ממחקר BICC-C (7) שכלל חולים עם סרטן מעי הגס גרורתי שלא קיבלו כימותרפיה בעבר.
שלוש זרועות המטופלים קיבלו אחד מהפרוטוקולים הבאים: FOLFIRI , מודיפיקציה של פרוטוקול IFL או capecitabine עם שילוב של irinotecan.
מאוחר יותר בוצע תיקון ( amendment) של המחקר וחולים קיבלו תוספת של bevacizumab לפרוטוקול FOLFIRI (61 מטופלים) ול-IFL "המשופר" (57 מטופלים).
במחקר זה זמן ממוצע עד התקדמות המחלה היה 9.9 חודשים לקבוצת החולים שקיבלה FOLFIRI/bevacizumab, וזמן ההישרדות הממוצעת בקבוצת חולים אשר קיבלו IFL/bevacizumab (modified) היה 18.7 חודשים. האם מתוצאות האלו אפשר להסיק מסכנות חד משמעויות שפרוטוקול FOLFIRI כקו טיפול ראשון לחולים עם סרטן מעי הגס גרורתי פחות יעיל מפרוטוקול ? FOLFIRI/bevacizumab לפי הגיון כן, אך לא בוצע עד עכשיו מחקר פרוספקטיבי אקראי אשר השווה FOLFIRI לבד ל- FOLFIRI/bevacizumab.
צירוף של bevacizumab לפרוטוקולים הכוללים oxaliplatin נבדקה במחקרים TREE-2 ו-ECOG 3200 (8).
במחקר רנדומאלי 2- ,TREE 213 חולים בקו טיפולי ראשון קיבלו תוספת של bevacizumab לאחד משלושה פרוטוקולים המבוססים על: oxaliplatin, ו-5-FU אשר השתמשו במחקר הקודם TREE-1 (9).
במחקר זה היה שיפור בשיעור התגובה אצל החולים שקיבלו את התוספת של bevacizumab לכל שלושת הפרוטוקולים .
זמן ההישרדות הממוצע של הקבוצות שקיבלו bevacizumab היה 24 חודשים לעומת 18 חודשים ללא bevacizumab.
ההשוואה היתה לא רנדומאלית מול קבוצות החולים שקיבלו רק כימותרפיה ללא מרכיב הביולוגי.
למרות השיפור בהישרדות הטוב ביותר שדווח עד עכשיו, התוספת של מעכבי VEGF (vascular endothelial growth factor ) הגדילה את מספר הסיבוכים בדרגה 3 ו-4 כמו: יתר לחץ דם, פרפורציה של המעיים, שיבושים בריפוי של הפצעים אחרי הניתוח.

ב-ASCO GI (2007) (10) הוצגו תוצאות פרלימינאריות של מחקר -1 XELOX משווא XELOX(capecitabine +oxaliplatin) ל- FOLFOX4 עם או בלי תוספת שלbevacizumab.
למרות שמחקר זה לא הראה הבדל בתגובה לטיפול בין הקבוצות המטופלים, הוסגה הטבה של זמן ממוצע עד ההתקדמות של המחלה לטובת שתי קבוצות ששילבו את ה- bevacizumab.
תועלת בשימוש של bevacizumab כתוספת לטיפול הכימותראפי המקובל אצל חולי סרטן מעי גס גרורתי בקו טיפולי שני תואר במחקר ECOG 3200 (8). 829 חולים שטופלו בעבר ב-5FU או-irinotecan, חולקו באופן רנדומאלי לשתי קבוצות.
מחצית מהחולים קיבלו FOLFOX4 בלבד ומחצית שנייה של החולים קיבלו FOLFOX4 עם bevacizumab. זמן ממוצע עד התקדמות המחלה בקבוצה שקיבלה FOLFOX4+bevacizumab היה 7.3 חודשים לעומת 4.7 חודשים בקבוצה שקיבלה FOLFOX4 בלבד, זמן ההישרדות הממוצעת היה 12.9 חודשים בזרוע של bevacizumab לעומת 10.8 בקבוצת החולים שקיבלו כימותרפיה בלבד. שימוש שלbevacizumab כתרופה בודדת אצל חולי סרטן המעי הגס, ללא קשר לקו טיפולי, אינו מומלץ כלא יעיל.
אחת מהדילמות בטיפול של סרטן המעי הגס גרורתי היום, היא המשך הטיפול ב- bevacizumab בקו טיפולי הבא אחרי כשלון של קו הקודם שכלל bevacizumab.
עד עכשיו אין מחקר רנדומאלי שפורסם ובדק סוגיה זו ולכן, למרות ההיגיון "הביולוגי", אין מקום להמשך טיפול עם bevacizumab אחרי כשלון בקו טיפולי הקודם.
לא הודגם יתרון בקו טיפול כימותרפי שלישי אשר כלל bevacizumab על פי מחקר TRC-0301 רב מרכזי פאזה שני (11) בו טופלו 350 חולים אשר התקדמו אחרי שני קווי טיפול כימותרפיה הקודמים שכללו irinotecan ו- oxaliplatin ,שיעור התגובה האובייקטיבית שדווחה ע"י החוקרים היה סה"כ 4% , אך על פי דיווח של צוות חוקרים בלתי תלוי רק 1%.
התרופה הביולוגית היחידה אשר הצליחה להוכיח יעילות, הארכת חיים וביטול עמידות לכימותרפיה לאחר כישלון של שני קווי טיפול קודמים היא cetuximab (erbitux).

Cetuximab (erbitux) הינו נוגדן חד-שבטי מסוג IgG1 המתקשר ישירות ל- EGFR) EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor עובר שפעול מתמיד, המעניק לתא הסרטני יכולת חיות ממושכת ומגביר את קצב התחלקותו).
Cetuximab נקשר ל- EGFR בחלק החוץ תאי וחוסם קישור שלו ל-ligand הטבעי וכן גורם הפסקת של דימריזציה (dimerization ) וכתוצאה מזה ל-down regulation מפריע לתהליכים של התרבות וגידול של התאים הסרטניים.
התבטאות יתר של הקולטנים האלו (EGFR) קיימת בכ-75%-82% מכלל גידולי המעי הגס נמצאים על פני תאים הגידולים (13).
מנגנון פעולה עיקרי נוסף של erbitux ומאפיין נוגדנים אחרים מסוג IgG1 ובזה הוא שונה לנוגדן מסוג IgG2 (לדוגמה panitumumab), נקרא Antibody-Dependent Cell Cytotoxicity (ADCC).
בתהליך זה ישנו גיוס של התאים של המערכת החיסונית (NK ) שגורמים ל- lysis של התא הסרטני.

ב-2004 פורסמו תוצאות של מחקר, בו נבדקו חולים בסרטן המעי גס גרורתי אשר כולם טופלו בעבר ב-irinotecan ו-5-FU ופיתחו עמידות לתרופות הללו, יש לציין שברובם הגדול אף טופל בעבר ב- oxaliplatin (12). מחצית החולים האלו קיבלו erbitux בלבד מחצית השנייה טופלה ב- erbitux + irinotecan. כ- 11% מהחולים הגיבו לטיפול ב-erbitux בלבד ו-23% מהמטופלים חזרו להגיב לכימותרפיה עם irinotecan שבעבר פיתחו לו עמידות.
מחקר רנדומאלי אחר (NCIC CTG CO.17) אשר אורגן ע"י חוקרים מקנדה ואוסטרליה בדק את הטיפול תמיכתי הטוב ביתר לאומת טיפול ב-erbitux אצל חולי סרטן המעי גס גרורתי בקו טיפול שלישי ואילך.
יותר מ-90% מטופלים שהשתתפו במחקר קיבלו בעבר לפחות שני קווי טיפול כימותרפי עםirinotecan, oxaliplatin, 5-FU .
במחקר זה cetuximab באופן משמעותי סטטיסטית שיפר את תוחלת ואיכות החיים של המטופלים.
יעילות שלcetuximab לאחר כשלון בקו טיפולי ראשון המבוסס על oxaliplatin, נבדק ע"י Sobrero וחבריו במחקר שנקרא "EPIC".
1300 חולים שהשתתפו במחקר זה קיבלו בעבר oxaliplatin ו-5FU (13% קיבלו גם bevacizumab).
במחקר זה היתה ראנדומיזציה בין כימותרפיה עם irinotecan לבד שהינו טיפול הסטנדרטי בקו טיפול שני ו- irinotecan +cetuximab.
התוספת של cetuximab ל- irinotecan שיפרה באופן משמעותי את שיעור התגובה לטיפול וזמן ממוצע עד התקדמות המחלה.

47% של המשתתפים במחקר מזרוע של כימותרפיה בלבד לאחר שמחלתם התקדמה על irinotecan קיבלו cetuximab בקו טיפול שלישי אחרי גמר מחקר (cross-over).
כמובן לארגן היום מחקר ללא אפשרות לתת לחולים את כל האופציות הטיפוליות הקיימות זו דילמה לא פשוטה וללא פתרון, בגלל זה הישרדות הכללית כמטרה ראשונית במחקרים שבודקים אפקטיביות של תרופה בטיפול חולים עם מחלה גרורתית לא מהווה מטרה רבת ערך.
בכל זאת בניתוח סטטיסטי אשר בוצע במחקר זה אחרי שהוצאו ממנו חולים שקיבלו cetuximab בקו טיפול שלישי בתקופה לאחר גמר המחקר כ-cross-over, הישרדות הכללית של חולים שקיבלו cetuximab עם irinotecan היה 10.2 חודשים לעומת 6.2 חודשים בזרוע של irinotecan בלבד.

יעילות של cetuximab בשילוב עם פרוטוקול FOLFOX4 כקו טיפולי ראשון נבדק ע"י Tabernero וחבריו (14).
שיעור תגובה במחקר היה 81% (5% מהמטופלים השיגו תגובה מלאה), תוצאות דומות הודגמו במחקרים בפאזה שנייה שבדקו cetuximab בשילוב עם irinotecan ו- 5-FU כפרוטוקול AIO (15) ושיעור התגובה היה 67%.
שיעור השליטה ועצירה של המחלה במחקר זה היה 96%, ובמחקר של Rougier וחברו 83% (16).
תועלת של cetuximab עם שילוב של פרוטוקול FOLFIRI או FOLFOX נבדק במחקר פרספקטיבי אקראי של CALGB. המחקר הזה נסגר מוקדם אחרי הגיוס של 238 חולים בשל פרסום תוצאות של מחקר של Hurwitz et al (6). אחרי המעקב של 16 חודשים תגובה לטיפול של FOLFOX היתה 40%, ול-FOLFIRI 36%, תוספת של cetuximab הגדיל את שיעור התגובה לטיפול ל- 60% יחד עם FOLFOX ול- 44% יחד עם FOLFIRI (17).

שיפור בשיעור תגובה לטיפול (Response Rate) באופן מיוחד חשוב ביותר בפרוגנוזה של חולים עם גרורות בכבד בלתי נתיחות מלכתחילה.
כי הדרך היחידה לריפוי בסיטואציה זאת היא להקטין את הגרורות ולהפוך אותן לנתיחות.
תוצאות של מחקר פרספקטיבי אקראי שנקרא CRYSTAL הוצגו ב-ASCO 2007 (van Cutsem et al ).
מחקר זה כלל למעלה מ- 1000 חולים בסרטן מעי גס גרורתי בלתי נתיח.
מחצית מהחולים קיבל FOLFIRI בלבד ומחצית השנייה של החולים קיבלה תוספת של cetuximab + FOLFIRI.
במחקר זה ראו כי התוספת של cetuximab ל- FOLFIRI הגדילה פי 3 את האפשרות לכריתה של גרורות בכבד רדיקלית (R0).

ל-cetuximab תופעות לוואי מועטות, הכוללות תגובה אלרגית המצריכה מתן קורטיקוסטרואידים ואנטי-היסטמינים לפני העירוי הראשון, ופריחה דמוית אקנה.
היום קבלת אנטי-היסטמינים באופן פרופילקטי מומלץ לפני כל עירוי של cetuximab.
נעשו ניסיונות לבדוק קורלציה בין עוצמת התבטאות הקולטן (EGFR) בגידול והסיכוי לתגובה ל-cetuximab אך לא נמצא מתאם בין הפרמטרים הללו.
המתאם הטוב ביותר המנבא תגובה לטיפול הינו עוצמת הפריחה כלומר ככל שדרגת הפריחה חמורה יותר כך שיעור התגובה לטיפול עם cetuximab גבוה יותר.

במחקר CRYSTAL זמן ממוצע עד התקדמות המחלה אצל חולים שפיתחו פריחה בדרגה 3 הייתה 11.3 חודשים, לעומת חולים שפיתחו פריחה בדרגה 2 9.4 חודשים, וחולים ללא פריחה בכלל זמן עד התקדמות המחלה היה רק 5.4 חודשים.
כל הנתונים על cetuximab מצביעים שתכשיר הביולוגי הזה יעיל בכל קווי טיפול,ואפילו בקו טיפולי שלישי כתרופה בודדת.

ישנו מידע רטרו- אקטיבי שגידולים בעלי מוטציה של RAS oncogene כלל לא מגיבים לטיפול של cetuximab לעומת תגובה טובה ביתר גידולים עם wild type of RAS oncogene.
מידע זה מצריך בדיקה נוספת ומעמיקה, אך בהחלט יכול להיות כיוון הנכון לפתח בדיקה לחזות תגובה לטיפול ב-cetuximab.

עדיין, תכנון טיפול במחלת סרטן המעי הגס גרורתי אינו פשוט.
למשל, קיימת דילמה איך לטפל חולים מבוגרים.
הסוגיה של טיפול טרום ניתוחי בגרורות נתיחות מלכתחילה, עדין שנוייה במחלוקת, למרות התוצאות החיוביות של מחקר של ERTC פרספקטיבי אקראי אשר הוצג ב-ASCO 2007.
עדין לא ברור האם חולים אחרי כריתה של הגרורות בכבד או ריאות זקוקים לטיפול משלים, ואם כן אז איזה, עם או בלי תוספת של התרופות הביולוגיות.

אומנם בשנים האחרונות חלה התקדמות עצומה בתחום של טיפול חולים עם סרטן המעי הגס גרורתי אך עדין נותרו המון שאלות ודילמות אודות הטיפול האופטימלי בחולים הללו.

ד"ר אפרים אידלביץ, מנהל היחידה לגידולי מערכת העיכול.

 

REGORAFENIBSTIVARGA) בטיפול של שאת מעי גס וחלחולת גרורתי
Metastatic Colorectal cancer

רגורפניב הינו מעכב מולטי-קינאזות, בעל פעילות ביולוגית כנגד רצפטורים אנגיוגניים, סטרומליים ואונקוגנים מסוג tyrosine kinase. רגורפניב הינו מעכב פוטנטי של הרצפטורים ל VEGF, שהינו בעל תפקיד מרכזי באנגיוגנזה. בנוסף הוא מעכב מספר קינאזות אונקוגניות (בהן RAF ו-RET) ומספר קינאזות סטרומליות (בהן KIT ו – PDGFR) ובכל מסייע למנוע את שגשוג תאי הגידול.

רגורפניב הוכיח הארכת הישרדות (overall survival) בחולי סרטן מעי גס וחלחולת  גרורתי שמחלתם התקדמה לאחר שמיצו את כל קווי הטיפול המקובלים.

במחקר קליני (CORRECT ) שנערך ב- 760 חולים, חולים אשר טופלו ברגורפניב השיגו הישרדות ארוכה יותר מאשר חולים שטופלו בפלצבו . אחוז החולים שהשיגו שליטה במחלה היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלו ברגוראפניב מול קבוצת הפלצבו [1]

בספטמבר 2012 קיבלה התרופה את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) להתוויה זו [2]. בנובמבר 2013 קיבלה התרופה את אישור משרד הבריאות בישראל.

תופעות הלוואי העיקריות של השימוש בתרופה כוללות: עייפות, אבדן תיאבון, תגובת עור יד/רגל (HFSR -palmar-plantar erythrodysesthesia ), מוקוסיטיס בחלל הפה, שילשול, אבדן משקל, יתר לחץ דם, שינויים בקול. [3]

1. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial
2. FDA approves new treatment for advanced colorectal cancer
3. FDA Prescribing Information

ד"ר אפרים אידלביץ, מנהל היחידה לגידולי מערכת העיכול