אונקולוג מומחה בסרטן דרכי העיכול

front3


ד"ר אפרים אידלביץ



ד"ר אפרים אידלביץ MD, PhD.
אונקולוג מומחה.
מנהל היחידה לגידולי מערכת העיכול, מרכז רפואי קפלן.
מנהל היחידה אונקולוגית קופת החולים לאומית.
אונקולוג יועץ מרכז רפואי סרג'יקר.
אונקולוג יועץ קופות החולים כללית, מכבי ומאוחדת.

סרטן הוושט

בשנים האחרונות חלו שינוים רבים בשכיחות ובגישה הטיפולית לסרטן של הושט. השכיחות של המחלה בעולם המערבי הולכת ועולה כל הזמן, עיקר העלייה היא בשאת מסוג בלוטי-(adenocarcinoma), באזור חיבור ושט-קיבה, אומנם הגישה הטיפולית בכלל והניתוחית בפרט אינן מבדילות בין סרטן הושט מסוג בלוטי או קשקשי (squamous cell carcinoma).
לפני החלטה טיפולית רצוי לשלב בבירור גם בדיקה על-קולית של הושט (EUS) לקביעת השלב המקומי של המחלה (עומק החדירה של הגידול בדופן ומידת מעורבותן של בלוטות לימפה אזוריות).
בשנים האחרונות בדיקת PET-CT זכתה למשמעות גדולה מאוד בהערכה כללית טרום טיפולית וכמו כן לקביעת התגובה לטיפול.
רק כ-50% מהחולים מתגלים עם מחלה מקומית בלבד.
כירורגיה רדיקלית לצורכי ריפוי מתאימה רק לכ- 25%-30% מכלל החולים המאובחנים.
הניתוח "הקלאסי" של סרטן הושט הוא – transthoracic esophagectomy, החיסרון העיקרי של הניתוח הזה שההשקה נמצאת במדיאסטינום האחורי ודליפה שלה תביא לסיבוך קשה ביותר Mediastinitis.
היתרון הגדול של transhiatal esophagectomy הוא ביצירת ההשקה בצוואר, כך שגם אם ההשקה דולפת, אין לכך בד"כ תוצאות קליניות קשות).
החיסרון של גישה כירורגית זאת נובע מכריתת בלוטות הלימפה הלא מבוקרת.
במידה ולא ניתן לבצע חיבור ישיר, מועבר חלק מהמעי הגס לצורך אנסטומוזה בין גדם הושט לגדם הקיבה.
בחולים שעברו כריתה מלאה של גידול בוושט, ההישרדות ל-5 שנים הנה כ- 20%.

למרות כריתה מלאה של הגידול, הישנות מקומית של המחלה והופעת גרורת מרוחקות הנן תופעות שכיחות.
במטרה לשפר את תוצאות הכירורגיות, נבדקו טיפולים מקדימים לניתוח – neoadjuvant treatment .

כימותרפיה טרום ניתוחית משפרת את ההישרדות הכללית בהשוואה לטיפול כירורגי בלבד, גישה זאת התקבלה מתוצאות של מחקרים אנגלים אקראיים פרוספקטיבים (MRC & MAGIC studies 1,2. 26% ) מהמטופלים במחקר 1MAGIC סבלו מסרטן של הושט תחתון ומעבר ושט-קיבה

(esophageal-gastric junction) ( figures 11,12,13.) במחקרים הללו השתמשו בתשלובת של -( ECF Epirubicn, Cisplatin & 5-FU ).

חשוב לציין שלא בוצע עדיין אף מחקר אשר השוה בצורה אקראית פרוספקטיבית כימותרפיה טרום ניתוחית בלבד ,ל- neoadjuvant chemoradiotherapy.

שלושה מחקרים קטנים יחסית אך רנדומאלים : Michigan study3 , Irish trial4 , CALGB 97815 ולפחות שני meta-analyses 6,7 הצליחו להדגים הטבה בהישרדות הכללית של חולים שקיבלו טיפול קרינתי משולב עם כימותרפיה טרום ניתוחית (trimodality approach) לעומת החולים שרק נותחו.
חוץ מזה גם השליטה המקומית (local control) הייתה יותר טובה בטיפול משולב בהשוואה עם גישה כירורגית בלבד.6

במטרה לשפר את תוצאות הניתוח נבדק בארצות הברית טיפול מונע אחרי כריתה מלאה (INT 0116 (study.
המחקר היה רנדומאלי וכלל 600 חולים עם סרטן הקיבה, 20% מהם היו מטופלים עם שאת של אזור חיבור ושט-קיבה.
ההישרדות הכללית בקבוצת החולים שקיבלו טיפול משלים הייתה טובה יותר וההבדל היה משמעותי מהבחינה הסטטיסטית.8
יחד עם זאת, אין אף מחקר אקראי פרוספקטיבי אשר הצליח להוכיח תועלת של טיפול משלים כימותרפי בלבד או קרינתי בלבד לחולים שעברו כריתה רדיקלית של סרטן הושט.

ידוע שטיפול דפיניטיבי של הקרנות וכימותרפיה יכול לספק הישרדות כללית ארוכת טווח ל-27% של המטופלים עם סרטן קשקשי של הושט.9,10 האם חולים שעברו טיפול זה בכל זאת זקוקים לניתוח?
לפחות שני מחקרים רנדומאלים בדקו את הנושא.
במחקר גרמני11 , 172 חולים עם squamous carcinoma של הושט קיבלו כימותרפיה (leucoovorin, 5-FU, etoposide, cisplatin) ובהמשך טיפול קרינתי משולב בו זמני עם כימותרפיה cisplatin+etoposide)) ובהמשך קבוצת חולים אחת המשיכה באותה כימותרפיה והקרנות (definitive chemoradiotherapy arm) מול קבוצה שנייה שעברה ניתוח.
התמותה הקשורה לטיפול הייתה גבוהה יותר בקבוצת חולים שקיבלה trimodality approach 12.8% לעומת 3.5% אצל חולים שלא נותחו.
אצל חולים שעברו ניתוח השליטה המקומית – ו PFS (Progression Free Survival) של שנתיים ראשונות היתה יותר טובה 64% לעומת 41%, יחד עם זאת לא היה הבדל משמעותי מבחינת סטטיסטית בהישרדות של שלוש שנים (31% לעומת 24%), ובהישרדות הממוצעת (16 חודשים לעומת 15).
במחקר שני, צרפתי12, (FFCD 9102 trial) 444 חולים עם T3-4, N0, M0 סרטן קשקשי של הושט (89%) או גידול בלוטי (11%) קיבלו chemoradiotherapy (כימותרפיה משולבת עם הקרנות שכללה (Cisplatin+5-FU).
חולים שהגיבו לטיפול n=259 (partial response) חולקו בצורה רנדומאלית או להמשך chemoradiotherapy או לניתוח.
במעקב של 47 חודשים ההישרדות של שנתיים הייתה זהה בשתי קבוצות המטופלים 34% לעומת 40%, כמו כך ההישרדות הממוצעת – 17.7 חודשים לעומת 19.3.
חולים שעברו התערבות כירורגית סבלו פחות מהישנות המקומי לעומת החולים שלא נותחו -34% לעומת 43%. איכות החיים הייתה שווה בשתי הקבוצות.
אם לוקחים את כל הנתונים הללו, אפשר להגיע למסקנה שחולים שעוברים את הניתוח אחרי chemoradiotherapy סובלים פחות מהישנות מקומית של המחלה ללא פגיעה באיכות החיים שלהם לעומת החולים שלא נותחו.
טיפול כירורגי נשאר אופציה טיפולית מועדפת ל- clinically resectable סרטן של הושט.
ההקרנה הנה טיפול מרפא בסרטן הושט. גידול קשקשי של הושט באזור הצוואר הנה סיטואציה קלינית מיוחדת .
טיפול קרינתי משולב עם כימותרפיה במקרה זה מעודפת על התערבות כירורגית.
ההישרדות הכללית זהה, אך הסבילות של טיפול משולב ללא ניתוח הרבה יותר טובה.
קומבינציה של הקרנות וכימותרפיה הפכה לטיפול הסטנדרטי גם במקרים בלתי נתיחים מאז הפרסום של התוצאות של RTOG 85-01 study. 13 המנה המומלצת להקרנות היא 5000cGy/200cGy/25/5weeks או 5040cGy/180cGy/25/5 weeks על פי Intergroup 0123 study 9בשילוב של Cisplatin +5-FU.
תוצאות של המחקר הכי חשוב לגבי טיפול בסרטן הושט פורסמו ב New England Journal of Medicine במאי 2012.
במחקר זה חולים שסבלו מסרטן של הושט מסוג קשקשי או בלוטי חילקו באופן אקראי או לניתוח באופן מיידי לאחר אבחנה או לטיפול טרום ניתוח הכולל טיפול קרינתי במינון של 41.4 Gy/1.8Gy/5 weeks משולב בו זמני עם מתן כימותרפי ( Taxol+Carboplatin) פעם בשבוע 5 פעמים סה"כ.
לאחר מתן טיפול טרום ניתוחי חולים עברו את הניתוח כריתת ושט.
לאחר מעקב אחרי שתי קבוצות של המטופלים התברר שטיפול טרום ניתוחי משפר באופן משמעותי את התוחלת החיים. משנת 2013 טיפול זה לחולים עם סרטן של הושט או סרטן של המעבר ושט-קיבה הפך לטיפול סטנדרטי 20.
למרות מאות מחקרים שבוצעו בעבר, אין עדיין פרוטוקול סטנדרטי לטיפול של סרטן הושט המתקדם בשלב של מחלה גרורתית.
במצב כללי טוב של החולה (Performance status 1/2, ECOG), הפרוטוקולים המומלצים הם שילוב של Cisplatin + 5-FU , או 14,15Cisplatin + Irinotecan, Taxoter או תרופות ניסיונות.
בהישנות של השאת של הושט או במחלה גרורתית, אם המצב הכללי של החולה ירוד
(Performance status 3, ECOG ), מומלץ טיפול בתרופה בודדת או 16,17 Taxane , או Irinotecan 18,19, או שוב טיפול ניסיוני.

ד"ר אפרים אידלביץ
מנהל היחידה לגידולי מערכת העיכול

References:1. Cunningham D, Allum W, Stenning S, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 11.
2. Cunningham D, et al. Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomized controlled trial (MRC). Lancet 2002; 359: 1727.
3. Urba S, Orringer M, Turrisi A, et al. Randomized Trial of Preoperative Chemoradiation Versus Surgery Alone in Patients with Locoregional Esophageal Carcinoma. J Clin Oncol 2001; 19: 305.
4. Burmeister B, Smithers B, Gebski V, et al. Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for resectable cancer of the oesophagus: a randomized controlled phase III trial. Lancet Oncol 2005; 6: 659.
5. Tepper J, Krasna M, Niedzwiecki, et al. Superiority of trimodality therapy to surgery alone in esophageal cancer: Results of CALGB 9781. J Clin Oncol 2006; 24: 181.
6. Urschel J, Vasan H. A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer. Am J Surg 2003; 185: 538.
7. Gebski V, Burmeister B, Smithers B, et al. Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: meta-analysis. Lancet Oncol 2007; 8: 226.
8. Macdonald et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345: 725.
9. Minsky B, Pajak T, Ginsberg R, et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) Phase III Trial of Combined-Modality Therapy for Esophageal Cancer: High-Dose Versus Standard-Dose Radiation Therapy. J Clin Oncol 2002; 20: 1167.
10. Al-Sarraf M, Martz K, Herskovic A, et al. Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer: An intergroup study. J Clin Oncol 1997; 15: 277.
11. Stahl M, Stuschke M, Lehmann N, et al. Chemoradiotherapy with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 2005; 23: 2310.
12. Bedenne L, Michel P, Bouche O, et al. Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus: FFCD 9102. J Clin Oncol 2007; 25: 1160.
13. Herskovic A, Martz K, Al-Sarraf M, et al. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of esophagus. N Engl J Med 1992; 326: 1593.
14. Ilson D, Saltz L, Enzinger P, et al. Phase II trial of weekly irinotecan plus cisplatin in advanced esophageal cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 3270.
15. Ilson D, Graham C, Steinbrenner L, et al. A multicenter phase II trial of weekly irinotecan and cisplatin in advanced esophageal and GE junction cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 21: 277a.
16. Ilson D, Wadleigh R, Leichman L, Kelsen D. Paclitaxel given by a weekly 1-h infusion in advanced esophageal cancer. Ann Oncol 2007.
17. Muro K, Hamaguchi T, Ohtsu A, et al. Aphase II study of single-agent docetaxel in patients with metastatic esophageal cancer. Ann Oncol 2004; 15: 955.
18. Enzinger P, Kulke M, Clark J, et al. Phase II of CPT-11 in previously untreated patients with advanced adenocarcinoma of the esophagus and stomach. Dig Dis Sci 2006; 50: 2218.
19. Lin L, Hecht J. A phase II trial of irinotecan in patients with advanced adenocarcinoma of the gastroesophageal (GE) junction. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 289a.
20. P. van Hagen et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med 2012; 366: 2074-2084

 

————————-