אונקולוג מומחה בסרטן דרכי העיכול

front3


ד"ר אפרים אידלביץ



ד"ר אפרים אידלביץ MD, PhD.
אונקולוג מומחה.
מנהל היחידה לגידולי מערכת העיכול, מרכז רפואי קפלן.
מנהל היחידה אונקולוגית קופת החולים לאומית.
אונקולוג יועץ מרכז רפואי סרג'יקר.
אונקולוג יועץ קופות החולים כללית, מכבי ומאוחדת.

קשר בין ביטוי גנים בגידול לבין חזרת הגידול בחולים עם סרטן מעי גס בשלב II/III

שימוש בטיפול כימי משלים (adjuvant chemotherapy) בחולים עם סרטן מעי גס המאובחנים בשלב-II Stage) -II) מצוי במחלוקת. מגבלותיה של שיטת ה-staging הקיימת עלולות לפגוע ביכולתו של הרופא לקבוע מהו הטיפול המיטבי, כיוון שההחלטה על מתן כמותרפיה משלימה אחרי ניתוח מבוססת בעיקרה על שיטה זו.

במאמר שפורסם השנה ב- Journal of Clinical Oncology, בדקו O’Connell וחבריו את הקשר בין ביטויים של למעלה מ-700 גנים לבין הסיכוי לחזרת המחלה ויתרון בטיפול כימי משלים בחולים עם גידולי מעי גס בשלב II ו- III שטופלו בניתוח בלבד או בניתוח בתוספת טיפול משלים מבוסס 5FU .
החוקרים השוו את ביטוי הגנים בדגימות גידול של 1851 חולים מארבעה מחקרים בלתי תלויים, בהם. התוצאות מראות קשר משמעותי בין 84 מהגנים שנבדקו עם סיכוי מוגבר לחזרת המחלה ובין 66 מהגנים שנבדקו עם יתרון בטיפול כימי משלים.
מתוך גנים אלו נבחרו 7 גנים לניבוי סיכוי חזרה ו 6 גנים לניבוי יעילות טיפול משלים, כמו גם חמישה גנים כנקודת השוואה (reference). אלגוריתמים שנבנו על-ידי החוקרים על-סמך תוצאות אלו נבדקו בחולים במחקר נוסף בלתי תלוי, מחקר QUASAR.

מבוא ומטרות המחקר
כמותרפיה משלימה (adjuvant chemotherapy) מהווה טיפול סטנדרטי מקובל בחולי סרטן מעי גס בשלב-IIIנ(stage III), אך השימוש בטיפול זה בחולים עם גידול בשלב-II מצוי במחלוקת.
מחקר QUASAR (Quick and Simple and Reliable study)1 הראה כי שימוש בכמותרפיה משלימה עם פלואורואורציל [(Fluorouracil (FU] ולויקוורין [(Leucovorin (LV] משפרת במעט – שיפור של כ-3% – את השרידות בסרטן מעי גס בשלב-II, אך במקביל יש לקחת בחשבון את רעילות הטיפול, שגורמת לתמותה בשיעור של כ-0.5%.
בשל האינדקס הטיפולי (therapeutic index) הצר הזה יש חשיבות גדולה לבחירת החולים המתאימים למתן כמותרפיה משלימה.
מגבלותיה של שיטת ה-staging הקיימת עלולה לפגוע ביכולתו של הרופא לקבוע מהו הטיפול המיטבי, כיוון שההחלטה על מתן כמותרפיה משלימה אחרי ניתוח מבוססת בעיקרה על שיטה זו.
סימנים קליניים ופתולוגיים שונים משמשים כיום לזיהוי חלק קטן מהחולים עם מחלה בשלב-II בהם קיים סיכוי גבוה יותר לחזרת המחלה, אך מדדים אלו אינם מנבאים סיכויי חזרת מחלה פרטניים עבור החולה הבודד.

במאמר שפורסם השנה ב- Journal of Clinical Oncology על-ידי O’Connell וחבריו בדקו החוקרים האם ניתן להשתמש בבדיקת ביטוי גנים בגידולי סרטן מעי גס בשלב-II או III כאמצעי לניבוי חזרת המחלה.
מטרתם העיקרית של החוקרים הייתה לאתר גנים שביטויים בגידול משפיע על משך ההשרדות ללא מחלה אחרי טיפול [(Recurrence-Free Interval (RFI], וזאת במטרה לפתח אלגוריתמים מבוססי ביטוי גנים לניבוי סיכויי חזרת המחלה באופן המותאם אישית לכל חולה.

שיטות, מהלך המחקר ותוצאות
במאמר מדווחות תוצאות המבוססות על בדיקת דגימות גידול בארבעה מחקרים בלתי תלויים שכללו חולים עם סרטן מעי גס בשלב-II או III אשר טופלו על-ידי ניתוח בלבד או על-ידי ניתוח בתוספת כמותרפיה משלימה עם פלואורואורציל [(Fluorouracil (FU] ולויקוורין [(Leucovorin (LV].
במסגרת מחקרים אלו בוצעה בדיקה לכימות ביטוי גנים שונים בדגימות מהגידולים באמצעות (RT-qPCR (quantitative reverse transcription polymerase chain reaction על בסיס ערכה דומה שפותחה לבדיקת גידולי סרטן שד (Oncotype DX Breast Cancer Assay).
הדגימות נלקחו מ-1035 חולים בשני מחקרים בהם בוצע טיפול ניתוחי בלבד (מחקר-1: n=270, מחקר-2: n=765), ומ-816 חולים בשני מחקרים בהם בוצע טיפול ניתוחי ואחריו כמותרפיה משלימה (מחקר-3: n=308, מחקר-4: n=508).

במחקרים 1 ו-3 נבדק ביטויים של 761 גנים מועמדים. מתוך אלו, נבדק במחקרים 2 ו-4 ביטוי תת-קבוצה של 375 גנים שבמסגרת מחקרים 1 ו-3 נמצאו קשורים בקשר חזק יותר עם חזרת המחלה ועם יתרון בטיפול כמותרפי משלים.
מתוך תת-קבוצה זו אותרה קבוצת גנים קטנה יותר על-סמך השוואת התוצאות בין ארבעת המחקרים: 84 גנים (13%) מתוך ה 375 גנים שנחקרו בארבעת המחקרים נמצאו קשורים בצורה משמעותית סטטיסטית (P<0.05) עם סיכוי לחזרת המחלה.
פחות מגן אחד מתוך 84 הגנים האלו צפוי להמצא כתוצאה מוטעית (false discovery). בניתוח נתונים בקבוצות (cluster analysis) נמצאו שתי קבוצות גנים שונות במהותן: קבוצה גנים אחת הקשורה בחומר הבין-תאי (stromal gene group) וכוללת מספר תת-קבוצות, כמו למשל הגנים שקשורים לתגובה מוקדמת (early response), וקבוצת גנים שנייה הקשורה במחזור התא.
ביטוי מוגבר של הגנים הקשורים בחומר הבין-תאי (כמו הגנים BGN, FAP, GADD45B, ו-PAI) היה קשור בסיכון מוגבר לחזרת המחלה, בעוד שביטוי מוגבר של הגנים הקשורים במחזור חלוקת התא (כמו הגנים Ki-67, MYBL2, ו-MCM2) היה קשור בסיכון מופחת לחזרת המחלה.
66 (18%) מהגנים שנבדקו נמצאו קשורים בצורה משמעותית סטטיסטית עם יתרון בטיפול משלים עם FU/LV (מתוכם 4 גנים שהראו גם קשר משמעותי לחזרת המחלה – חופפים לקבוצת 84 הגנים הנ"ל).

עבור מרבית הגנים שנמצאו בקשר משמעותי עם סיכויי חזרת מחלה לא נמצא הבדל בקשר זה בין חולים בשלב-II ובשלב-III, ממצא שאושר במסגרת ניתוח נתונים נוסף בו נערכה השוואה בין חולים בשלב-II בהם נדגמו 12 בלוטות לימפה או יותר לבין חולים בשלב-III.
מתוך קבוצת הגנים שנמצאו קשורים משמעותית בחזרת מחלה נבחרו 7 גנים כבסיס לבניית אלגוריתם דירוג הישנות לניבוי חזרת המחלה (Recurrence Score) ומתוך קבוצת הגנים שנמצאו קשורים משמעותית עם יתרון בטיפול משלים נבחרו 6 גנים כבסיס לבניית אלגוריתם דירוג ניבוי יתרון במתן כמותרפיה משלימה (Treatment Score).

על בסיס חישוב דירוג ההשנות לניבוי חזרת מחלה, חולקו החולים לשלוש קבוצות: סיכון חזרה נמוך, בינוני וגבוה (דירוג נמוך מ-30, בין 30 ל-04, ומעל 04). 632 חולים עם מחלה בשלב-II חולקו לשלוש קבוצות שהראו הבדל ברור בהערכה לגבי סיכוי לחזרת המחלה כאשר נעשתה השוואה בין דירוג סיכוי ההשנות הגבוה לדירוג הנמוך.
מידת ההתאמה בין דירוג השנות לחזרת מחלה לבין דירוג ניבוי יתרון מתן טיפול כימי משלים הייתה נמוכה (r= -0.4), דבר המצביע על כך כי יתכן שהגורמים המכתיבים סיכויי השנות והגורמים המכתיבים יתרון טיפול משלים הינם שונים.

בגישה בה נקטו החוקרים זוהו גנים מנבאי סיכוי השנות מחלה הקשורים עם התוצאה הקלינית. כמו כן, גנים אלו הינם שונים מאלו שזוהו בעבר במחקרים על חולות סרטן שד (למעט שני יוצאי דופן, הגנים Ki-67 ו-MYBL2) ומאלו שדווחו בעבר בחולי סרטן מעי גס.
ביטוי מוגבר של גנים הקשורים במחזור חלוקת התא היה קשור במשך השרדות ארוך יותר ללא מחלה אחרי הטיפול.
ממצא זה מתאים לדיווחים קודמים לגבי הגן Ki-67 בסרטן מעי גס אך מנוגד למה שנמצא במחקרים על סרטן שד.
הקשר שנמצא בין גנים הקשורים בחומר הבין-תאי לבין הסיכוי לחזרת המחלה בסרטן מעי גס מספק הסבר אלגנטי לתצפית המקורית של Duke שמצא כי פלישת הגידול לרקמות שכנות היא המאפיין הקריטי בקביעת שלב המחלה (staging) בגידולים אלו.

האלגורימים שגובשו תוקפו בהמשך בקבוצת חולים נפרדת עם סרטן מעי גס בשלב-II (חולים מתוך מחקר QUASAR1) .

סיכום ומסקנות
שיטות מורכבות המבוססות על בדיקת ביטוי במקביל של מספר גנים רב צפויות לתת מידע מדוייק יותר לגבי פרוגנוזה ורגישות הגידול לטיפול כימי.
במאמר של O’Connell וחבריו מציגים החוקרים אסטרטגיה לזיהוי גנים המבוטאים בגידול וקשורים בעלייה בסיכוי לחזרת המחלה ו/או ביתרון טיפולי במתן כמותרפיה משלימה בגידולי סרטן מעי גס בקרב 1851 חולים.
אסטרטגיה זו התבססה על שימוש בבדיקת Oncotype DX לכימות ביטוי הגנים בגידול והשוואת התוצאות בחולים מארבעה מחקרים גדולים בלתי תלויים, תוך השוואת רמת הביטוי של הגנים לתוצאים הקליניים בחולים עם מחלה בשלב II או III שטופלו בניתוח בלבד או בניתוח בתוספת טיפול כימי משלים.
תוצאות ארבעת המחקרים האלו שימשו לפיתוח בדיקה שיטתית המבוססת על ביטוי של סדרת גנים (multigene assay), בדיקה אשר משמשת כיום לניבוי סיכויי חזרת המחלה OncotypeDX Colon.

בדיקת OncotypeDX Colon משמשת כבסיס לחלוקת חולים בסרטן מעי גס בשלב-II לתתי קבוצות בעלות סיכויים שונים לחזרת המחלה. הבדיקה נבדקה במסגרת מחקר QUASAR, מחקר גדול ובלתי תלוי, בו בוצעה הקצאה אקראית של חולי סרטן מעי גס בשלב-II לטיפול ניתוחי בלבד או לטיפול ניתוחי בתוספת טיפול כימי משלים עם FU/LV.

References:

1. QUASAR Collaborative Group: Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: A randomised study. Lancet 370:2020-2029, 2007.
2. O’Connell M J, Lavery I, Yothers G et al: Relationship between gene expression and recurrence in four independent studies of patients with stage II/III colon cancer treated with surgery alone or surgery plus adjuvant fluorouracil plus leucovorin. J Clin Oncol 28:3937-44

ד"ר אפרים אידלביץ, אונקולוג, מנהל היחידה לגידולי מהערכת העיכול