אונקולוג מומחה בסרטן דרכי העיכול

front3


ד"ר אפרים אידלביץ



ד"ר אפרים אידלביץ MD, PhD.
אונקולוג מומחה.
מנהל היחידה לגידולי מערכת העיכול, מרכז רפואי קפלן.
מנהל היחידה אונקולוגית קופת החולים לאומית.
אונקולוג יועץ מרכז רפואי סרג'יקר.
אונקולוג יועץ קופות החולים כללית, מכבי ומאוחדת.

GIST

גידולים ברקמת החיבור של מערכת העיכול (GIST,Gastro intestinal stromal tumor משתיכים לקבוצת גידולים ממאירים הנקראים סרקומות של הרקמות הרכות ומהוות 1% מכלל הסרטנים.
בישראל מאובחנים מידי שנה עשרות בודדות של חולים . מקורו של הגידול בתאים על שם CAJAL הנמצאים באופן טבעי בדופן הקיבה או מעי ומפקחים על תנועות האיבר.
המחלה מאובחנת בדרך כלל במבוגרים בקבוצת הגיל 60-65, אולם אינה נדירה גם בצעירים בעשור השלישי או הרביעי לחיים .
מקור השאת הראשוני הוא בדופן קיבה בכ65%, המעי הדק בכ30% מהחולים ובאתרים אחרים לאורך מערכת העיכול בשאר המקרים.
בשלבים הראשונים של הגידול מסוג GIST בדרך כלל אין תסמינים ,ולרוב מחלה מאובחנת בשלביה היותר מתקדמים.
הסיבה המדויקת להופעת ה GIST אינה ידועה, אך ברוב תאי הGIST קיימת הפרעה אנזימתית, הנגרמת ע"י האנזים- טירוזין קינז, האחראי להעברת אותות בתוך התאים מכיוון קרום התא אל גרעין התא. אנזים זה הוא הגורם לתאים לצמוח ולהתחלק, כשפעילות יתר של האנזים עשויה לגרום
להתפתחות תאי GIST סרטניים. המקודד ליצירת קולטן ממשפחת הטירוזין קינז-KIT הפרוטו-אונקוגן c-kit אשר נמצא בתאי הגידול. לצורך האבחנה היסטולוגית נעזרים בצביעה אימונוהיסטוכימית לחלבון KIT(CD-117) שנמצא ב- 95% מהשאתות מסוג זה.
דרגת ממאירות במחלת GIST נקבעת לפי גודל הגידול ו מספר חלוקות התאים בבדיקה פתולוגית-(מספר מיטוזות).
הטיפול במחלה תלוי במספר גורמים,ביניהם מידת התפשטות הגידול ומצבו הכללי של החולה.
טיפול הבחירה בגידול ממוקם הוא כריתה נרחבת עם הסגת שוליים חופשיים ולמרות זאת אצל כ 50% של מנותחים מחלה עלולה לחזור בתווך של שנתיים –שלוש.
גידול מפושט –גרורתי יטופל בגישה סיסטמית – לכימותרפיה אין כלל הצלחה בטיפול במחלה וקרינה עשויה לעיתים להועיל בשליטה מקומית על גרורה מכאיבה.
מעכב אנזים-טירוזין-קינזImatinib mesylate( Imatinib ) הראה יעילות מרשימה בטיפול ב GIST גרורתי -בכ80% מהחולים הושגה שליטה על התקדמות המחלה והאריכה זמן הישרדות חציונית מ – 19 חודשים בקונטרול היסטורי ל-57 חודשים במעקב הממושך (מחקר B2222)(1)
היום טיפול בImatinib 400 mg נחשב כGold standard למחלת GIST גרורתית או בלתי נתיחה מאושר ע"י FDA וEMEA ומשרד הבריאות בישראל.
מחקרים קליניים הראו שלאחר ניתוח למטרת הריפוי אחוז ההישנויות במחלת GIST נשאר גבוה- חיות ממוצאת ללא חזרת המחלהRecurrence-free survival (RFS) בין שנה וחצי לשנתיים
(2,3,4) ותלויה בדרגת ממאירות-קבוצת סיכון בינוני וגבוה-(גידולים מעל 3סמ ומספר חלוקות התא-מיטוזות -מעל 5) להישנות המחלה.

בכנס החברה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית (ASCO) בשנת 2007 הוצגו תוצאות של מחקרים קליניים הבוחנים טיפול משלים ב Imatinib לאחר סילוק המחלה הראשונית(טיפול אדג'ובנטי).
מחקר זה נעשה ע"י קבוצה אמריקאית של כירורגיה אונקולוגית שמנתה 708 חולים לאחר ניתוח למטרת ריפוי,בו נכרתו כל מוקדי הגידול. קבוצה זו חולקה לשתי תת-קבוצות,כאשר אחת קבלה טיפול
בImatinib 400mg והשניה קבלה אינבו(פלצבו) לתקופה של שנה(מחקר Z9001).
Primary end-point של המחקר היה Recurrence-free survival וSecondary end-point היה Overall survival ובטיחות.לאחר שנת טיפול בImatinib נמצא כי97% מהחולים שקבלו טיפול היו ללא הישנות המחלה לעומת 83% בלבד בקבוצת פלצבו.
לאור תוצאות המרשימות המחקר נפתח, פורסם -Interim analysis וחולים מקבוצת פלצבו קיבלו טיפול ב Imatinib 400mg(5).
בכינוס של החברה אמריקאית לאונקולוגיה קלינית (ASCO) 2008 דווחו תוצאותיו של מחקר נוסף של אותה קבוצה, אשר בחנה יעילות של טיפול משלים(אדג"ובנטי) בImatinib 400 mg לשנה בקרב חולים בסיכון גבוה להישנות המחלה :גידול מעל 10 סמ, פקיעת קרום הגידול בניתוח ופחות מחמש
גרורות פריטונאליות.(מחקר Z9000). כ107 חולים עברו ניתוח וטופלו במשך שנה ולאחר מעקב חציוני של 4 שנים,שיעור הישרדות הכללית (Overall survival) היה99% בשנה ראשונה,97% בשנתיים ו97% בשלוש שנים. 94% מהחולים שקבלו טיפול ב Imatinib נשארו ללא הישנות המחלה בשנה ראשונה 73% לשנתיים .(6)

מסקנות משני המחקרים אלה הובילו למחשבה שיש מקום לטיפול משלים אצל חולי ה GIST הנמצאים בסיכון גבוה להישנות המחלה,אך שאלת משך הטפול נשארה פתוחה עד שיפורסמו תוצאות של מחקרים נוספים(EORTC 62024,SSGXVIII).

ועוד עדכונים בנושא של Metastatic GIST:
תוצאות המחקר BFR14(French Sarcoma Group): האם הפסקת טיפול ב Imatinib לאחר שנה לעומת טפול ללא הפסקה משפיעה על חיות ללא התקדמות המחלה(PFS) והישרדות כללית(OS)?
חיות ללא התקדמות המחלה ((PFS היתה 29 חודשים בקבוצה שהמשיכה טיפול לעומת 7 חודשים בקבוצה שהפסיקה טפול.
חידוש הטיפול בImatinib השיג שליטה מלאה על הגידול ברב המקרים והפסקת הטיפול לא השפיעה על הרגישות ו/או עמידות לטיפול בImatinib.(7)
ועוד מסקנה מאותו מחקר: הפסקה בטיפול במחלה גרורתית לאחר 3 שנים גורמת לירידה בשיעור הישרדות ללא התקדמות המחלה (PFS) מ92% ל30%.
לכן לא מומלץ להפסיק טיפול אצל חולים המגיבים (Responders) אפילו אחרי 3 שנים (8).

תוצאות של עבודה רטרוספקטיבית קטנה הראו שיש מקום לניתוח מאחר והושגה תגובה טובה לטיפול בImatinib במחלה גרורתית. חולים שלאחר טיפול השיגו Complete and partial response ועברו ניתוח רדיקאלי (RO/R1 resection), חיו ללא הישנות המחלה (PFS) במשך שנה בשיעור של% 80 לעומת 70% מהחולים שלא לא עברו ניתוח.(9)
כריתה מלאה בחולים לאחר השגת תגובה מקסימלית (Best clinical response) לטיפול בImatinib בקרב חולים הסובלים ממחלה חוזרת או גרורתית יכולה לשפר PFS לשנתיים לעומת החולים המנותחים לאחר התקדמות המחלה (Disease progression) מ9.7% ל 64.4%.(10)

כיצד לטפל ב Metastatic GIST לאחר כשלון ב Imatinib and Sutent?
שילוב של Imatinib ומעכב אנזים mTOR-RAD001(Everolimus) נמצא כיעיל בקרב 47 חולים עם מחלה גרורתית העמידה לImatinib ובעיקר Sutent: ב42.6% הושגה התייצבות המחלה.
המסקנה-השילוב של RAD001 וImatinib יכול להועיל כקו שני או שלישי לאחר כשלון בImatinib או Sutent .(11)

GIST 2015

References:
1) Blanke C et al Long-term results from a randomized Phase II trial of standard versus higher –dose Imatinib for pts with unresectable or mts GIST expressing KIT.
JCO 2008,26. 620-625
2) Corless CL, Fletcher JA,Heinrich MC.Biology of GIST.
JCO 2004, 22 3813-25.
3) Demetri GD, BenjaminRS,Blanke CD et al. NCCN Task Force Report.Management of pts with GIST –update of the NCCN Clinical Practice Guidelines. J Nat Compr Canc Netw 2007,5 (suppl 2) S1-29.
4) Steigen SE, Eide Tj. Trends in incidence and survival of mesenchymal neoplasm of the digestive tract within a defined populationof northern Norway. Apmis 2006,114: 192-200.
5) R.DeMatteo et al .Adjuvant imatinib mesylate increases recurrence free survival(RFS) in patients with completely resected GIST: North American Intergroup Phase III trial ACOSOG Z9001. ASCO 2007 (Meeting abstracts )25(18s):10079
6) R.P DeMatteo et al Efficacy of adjuvant imatinib mesylate following complete resection of localized, primary GIST at high risk of recurrence. The US Intergroup phase II trial ACOSOG Z9000(abstr A-8)ASCO GI2008 25-27 Jan 2008 ,Orlando,FL.
7) Perol D,et al. ASCO2008. Abstract 10556 Does interruption of imatinib (IM) in responding GIST patients after one year of treatment influence the secondary resistance to IM after its reintroduction? Updated results of the prospective French Sarcoma Group randomized phase III trial on long term survival. ASCO2008. Abstract 10556.
8) A. Adenis et al Does interruption of imatinib (IM) in responding patients after three years of treatment influence outcome of patients with advanced GIST included in the BFR14 trial? Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 10522)
9) Stoeckle et al Influence of complete resection of residual disease in responding patients to imatinib (IM) on the outcome of pts with advanced GIST: The experience of the BFR14 trial of the French Sarcoma Group J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 10549
10) Ronellenfisch et al Surgery in patients with metastatic or recurrent gastrointestinal stromal tumor (GIST) upon best response or limited progression following imatinib therapy. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 10555
11) Dumez et al A phase I-II study of everolimus (RAD001) in combination with imatinib in patients (pts) with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST). J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 10519)
12) Montemurro et al Nilotinib in advanced GIST: A retrospective analysis of nilotinib in compassionate use J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 10523

(REGORAFENIB STIVARGA) בטיפול שאת משתית מערכת העיכול
‏Gastro-Intestinal Stromal Tumor) GIST)

רגורפניב הינו מעכב מולטי-קינאזות, בעל פעילות ביולוגית כנגד רצפטורים אנגיוגניים, סטרומליים ואונקוגנים מסוג tyrosine kinase. רגורפניב הינו מעכב פוטנטי של הרצפטורים ל VEGF, שהינו בעל תפקיד מרכזי באנגיוגנזה. בנוסף הוא מעכב מספר קינאזות אונקוגניות (בהן RAF ו-RET) ומספר קינאזות סטרומליות (בהן KIT ו – PDGFR) ובכל מסייע למנוע את שגשוג תאי הגידול.
רגורפניב הוכיח הארכת משך הזמן ללא התקדמות מחלה (progression-free survival) בחולי GIST
שמחלתם התקדמה לאחר מיצוי כל קווי הטיפול המקובלים.
במחקר קליני (GRID) שנערך ב- 199 חולים, חולים אשר טופלו ברגורפניב השיגו האטה בצמיחת הגידול (הישרדות ללא התקדמות המחלה) אחוז החולים שהשיגו שליטה במחלה היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלו ברגוראפניב מול קבוצת הפלצבו [4]
בפברואר 2013 קיבלה התרופה את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) להתוויה זו. [5]
בנובמבר 2013 קיבלה התרופה את אישור משרד הבריאות בישראל.
תופעות הלוואי העיקריות של השימוש בתרופה כוללות: עייפות, אבדן תיאבון, תגובת עור יד/רגל (HFSR -palmar-plantar erythrodysesthesia), מוקוסיטיס בחלל הפה, שילשול, אבדן משקל, יתר לחץ דם, שינויים בקול. [3]

1. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial
2. FDA approves new treatment for advanced colorectal cancer
3. FDA Prescribing Information
4. Efficacy and safety of regorafenib in patients with metastatic and/or unresectable GI stromal tumor after failure of imatinib and sunitinib: a multicenter phase II trial
5. FDA approves Stivarga for advanced gastrointestinal stromal tumors

ד"ר אפרים אידלביץ, מנהל היחידה לגידולי מערכת העיכול